Грибкові менінгіти

Що таке Грибкові менінгіти -

Грибкові менінгіти - група захворювань, характерною рисою яких є запалення мозкових оболонок з повільним прогредієнтним перебігом, зазвичай виникає в осіб з імунологічними порушеннями, що приводить у відсутності лікування до важких неврологічних порушень і смерті.

 Що провокує Грибкові менінгіти:             

             Найбільш частими збудниками грибкових менінгітів є Cryptococcus neoformans, гриби роду Candida і Coccidioides immitis, хоча ці мікроорганізми не вичерпують усього різноманіття збудників.

 Зазвичай C.neoformans поширюється з випорожненнями птахів, виявляється на фруктах, овочах, у молоці та грунті.  C.  neoformans є найчастішою причиною грибкових менінгітів у пацієнтів з імунологічними порушеннями (ретикулоендотеліальних пухлини, саркоїдоз, системні васкуліти, цукровий діабет, хронічна ниркова і печінкова недостатність, трансплантація органів, лікування кортикостероїдними препаратами).  Є описи менінгіту даної етіології, що виник у практично здорових осіб.  Найбільш високий ризик менінгіту, викликаного C.  neoformans, мають хворі на СНІД - він виникає приблизно у 6-13% пацієнтів.  Незважаючи на лікування, рання летальність від менінгіту досягає 15%.  Є дані CDC про 3022 пацієнтів з позалегеневим криптококозом, 81% з яких були хворі на менінгіт, їх середня тривалість життя склала 8,4 міс.

Гриби роду Candida є нормальною мікрофлорою людини.  Інвазивні інфекції, викликані цими грибами, виникають також на тлі захворювань, що призводять до зниження природної резистентності: онкологічних, гранулематозних, нейтропенії, цукрового діабету, опікової травми, на фоні застосування кортикостероїдів та антибіотиків.  Менінгіти, викликані Candida spp, складають близько 15% всіх поразок ЦНС, викликаних цими грибами, причому найбільш частим збудником є ​​C.  albicans.

Coccidioides immitis є ендемічним збудником інфекції в різних регіонах світу, де кількість інфікованих може сягати третини всієї популяції.  Проте менш ніж у 1% інфікованих розвивається дисемінований процес.  Приблизно в однієї третини пацієнтів з дисемінацією процесу уражаються мозкові оболонки.  Зазвичай дисемінація процесу виникає у літніх жінок, темношкірих, вагітних або осіб з імунними порушеннями (прийом кортикостероїдних препаратів, трансплантація органів, інфекція ВІЛ).

Етіологія грибкових менінгітів

 Cryptococcus neoformans

 Candia spp.

 Coccidioides immitis

 Histoplasma capsulatum

 Aspergillus spp.

 Blastomycesdermatitidis

 Sporothrix schenckii

 Paracoccidiodes brasiliensis

 Pseudallacheria boydii

 Cidosporium spp.

 Zygomycetes spp.     

 Патогенез (що відбувається?) Під час Грибкових менінгітів:                  

            Патогенез грибкового менінгіту в чому нагадує туберкульоз.  Проникнення збудника в оболонки мозку відбувається на тлі зниження захисних властивостей організму і порушення проникності ГЕБ.  Поразка оболонок проявляється у вигляді серозно-продуктивного менінгіту з точковими крововиливами в тверду і м'яку оболонку мозку.  Товщина оболонок збільшується, вони набувають каламутну забарвлення, на їх поверхні з'являються численні дрібні горбки, схожі горбки, що розвиваються при туберкульозному менінгіті.  Подібні ж зміни виникають і в базальних відділах мозку, не виключається поширення процесу на мозковий стовбур і спинний мозок.   

 Симптоми Грибкових менінгітів:             

             Перебіг криптококових менінгітів різному у хворих на СНІД та інших пацієнтів.  У хворих на СНІД криптококовий менінгіт може протікати безсимптомно або з мінімальною клінічної сіптоматікі (головний біль, підвищення температури тіла, сонливість).  Менінгеального синдрому може не бути.  Кількість лейкоцитів ліквору нормальне, концентрація білка - висока, концентрація глюкози нормальна або кілька знижена.  У 60-75% пацієнтів в лікворі можуть бути виявлені збудники.  У хворих без ВІЛ інфекції зазвичай менінгіт розвивається підгостро протягом декількох тижнів: з'являються головний біль, температура, менінгеальний синдром і сонливість.  У половини хворих можуть виникати загальмованість, дратівливість, психічні порушення в результаті розвитку енцефаліту.  Ознаки внутрішньочерепної гіпертензії можуть бути виявлені у 40% пацієнтів.  У лікворі з'являється переважно лімфоцитарний плеоцитоз (<500 кл / мкл), у більшості пацієнтів з ліквору виділяють збудника.

 Поява симптоматики при розвитку кандидозного менінгіту може бути гострим або поступовим.  В основному виникають лихоманка, головний біль, менінгеальний синдром.  Може порушитися свідомість, з'явитися занепокоєння, парез черепно-мозкових нервів, вогнищева неврологічна симптоматика.  При люмбальної пункції в лікворі виявляють нейтрофільно-лімфоцитарний плеоцитоз (близько 600 кл / мкл).  При мікроскопії мазка збудника виявляють приблизно у 50% випадків, часто вдається виділити культуру, подекуди справляють дослідження ліквору на наявність d-арабінітола.

 Інфекції, викликані C.  immitis, можуть розвиватися гостро або підгостро, вони супроводжуються лихоманкою, головним болем, зменшенням маси тіла і у 50% пацієнтів - енцефалопатією.  Більше половини хворих дезорієнтовані і сонливі.  Менінгеальний синдром відсутній або вкрай слабо виражений.  Можуть спостерігатися нудота і блювота, вогнищева неврологічна симптоматика і судоми.  У лікворі - плеоцитоз (50-200 кл / мкл), іноді досягає тисячі клітин на пізній стадії хвороби, можуть з'являтися еозинофіли, підвищений рівень білка і знижений рівень глюкози.  У 25-50% випадків з ліквору вдається виділити збудника.  Є достовірний серологічний метод підтвердження діагнозу - виявлення специфічних антитіл в реакції зв'язування комплементу, приблизно у 70% пацієнтів в початковій стадії захворювання і практично у всіх на більш пізніх етапах.  Радіоімунного метод дозволяє підвищити ефективність виявлення специфічних антитіл до 100%.  Імуноферментний аналіз виявляє комбінацію антигенів кокцидий, при дослідженні ліквору чутливість і специфічність методу наближається до 100%.  Фактично рівень антитіл підвищується в процесі захворювання зі збільшенням плеоцітоза, вмісту білка і зниження глюкози.  Проте у хворих з імунологічними порушеннями може бути порушене утворення специфічних антитіл, тому серологічна діагностика, заснована на динаміці антитіл, може бути марною.       

 Лікування Грибкових менінгітів:              

             Етіотропна терапія грибкових менінгітів

Cryptococcus neoformans.  До впровадження в клінічну практику амфотерицину В майже всі криптококовий менінгіт закінчувалися смертю хворих.  Після впровадження амфотерицину В ситуація істотно змінилася в кращу сторону, незважаючи на те що летальність пацієнтів з імунологічними порушеннями залишається високою - близько 50% після першого курсу лікування.  Після того, як in vitro було показано синергічний ефект амфотерицину В та 5-флуцитозину, було проведено випробування комбінації амфотерицину В (0,3 мг / кг / добу) та 5-флуцитозину (150 мг / кг / добу) протягом 6 тижнів по порівняно з монотерапією амфотерицином В (0,4 мг / кг / добу) протягом 10 тижнів.

 Результаати показали, що комбінація препаратів виявилася більш ефективною, приводила до більш швидкої санації ліквору, виявилася менш нефротоксичність, одужання або поліпшення відзначалося у 67% проти 41% у групі хворих з монотерапією.  Проте летальність в обох групах виявилася однаковою.  У подальшому дослідженні було доведено, що застосування даної комбінації протягом 4 тижнів може бути ефективним тільки у хворих без неврологічних порушень, супутніх захворювань, поза проведення імуносупресивної терапії, якщо на початку лікування плеоцитоз ліквору не перевищував 20 кл / мкл, рівень криптококового антигену в сироватці крові був нижчим 1:32, в лікворі не виявлялися криптококків при мікроскопірованіі і титр антигена в лікворі був нижче 1:8.  У пацієнтів, які отримували комбіновану терапію, у 38% випадків виявлялися гематологічні ознаки токсичної дії 5-флуцитозину.  При ретроспективному дослідженні комбінації амфотерицину В та 5-флуцитозину у хворих на СНІД був також продемонстрований токсичний ефект флуцитозину, який вимагав відміни препарату.  Проведені дослідження вказують, що додавання 5-флуцитозину до амфотерицину В не привело до істотного поліпшення результатів лікування, але підвищувало токсичність комбінації, тому для обгрунтованого застосування такої комбінації необхідні подальші дослідження.

 З флюконазолом знову з'явилися надії на підвищення ефективності лікування менінгітів, викликаних C.neoformans.  Завдяки високій біодоступності, повільного зниження сироваткової концентрації (період напіввиведення близько 30 год) і високою пенетрації в ліквор (70-80% сироваткової концентрації), теоретично, він підходив для лікування менінгітів.  У першому порівняльному дослідженні ефективності флюконазолу (400 мг / добу) і амфотерицину В (0,7 мг / кг / добу) + 5-флуцітозін (150 мг / кг / добу) флюконазол був ефективний у 8 (57%) із 14 пацієнтів і у всіх 8 пацієнтів, які отримували комбіновану терапію.  В іншому дослідженні у хворих на СНІД з криптококовий менінгіт порівнювали флюконазол (400 мг / добу з переходом на 200 мг / добу) і амфотерицин В (0,3 мг / кг / добу і більше), відмінностей в ефективності препаратів не було виявлено.  Мабуть, оптимальний режим лікування хворих криптококовий менінгіт поки не знайдений.  Тому вважається, що після встановлення діагнозу менінгіту у хворих на СНІД лікування потрібно починати амфотерицином В протягом 2 тижнів, а потім продовжувати флюконазолом (400 мг / добу) протягом 8 тижнів.  У хворих без СНІДу криптококовий менінгіт необхідно лікувати комбінацією амфотерицину В та 5-флуцитозину.

 Ще однією проблемою криптококового менінгіту у хворих на ВІЛ є рецидив захворювання після відміни протигрибкового лікування.  Було показано, що тільки тривале застосування кетоконазолу або амфотерицину В здатне знизити летальність.  Є досвід застосування флюконазолу для профілактики рецидиву криптококового менінгіту: при застосуванні флюконазолу частота рецидивів виявилася істотно нижче плацебо (3 і 37% відповідно) і амфотерицину В (2 і 18% відповідно).  Ці дані вказують, що флюконазол (200 мг / добу) є препаратом вибору для профілактики рецидиву криптококового менінгіту у хворих на СНІД, проте необхідна тривалість застосування препарату не встановлена.  Є позитивний досвід застосування високих доз флюконазолу (800 мг / добу і більше) у хворих на СНІД, у яких звичайна терапія менінгіту виявилася неефективною або розвинувся рецидив.

Candida spp.  Основним препаратом для лікування менінгітів, викликаних кандидами, є амфотерицин В або його комбінація з 5-флуцітозіном.  Хоча даних для остаточного висновку про більш високу ефективність комбінованої терапії недостатньо, багато дослідників рекомендують саме комбіновану терапію з метою швидкої санації ліквору і профілактики важких неврологічних ускладнень у новонароджених.  Ефективність амфотерицину В досягає 67-89% у дорослих і 71-100% у новонароджених.  Тим не менше, близько 56% видужали новонароджених має затримку розвитку, у 50% - розвивається гідроцефалія.  Підвищення летальності у дорослих пов'язують з пізнім призначенням амфотерицину В - через 2 тижні і більше після появи клінічних ознак захворювання, розвитку внутрішньочерепної гіпертензії і важких неврологічних порушень.

 Незважаючи на історично обгрунтоване застосування амфотерицину В для лікування менінгітів викликаних кандидами тривають дослідження присвячені ефективності інших препаратів, в першу чергу флюконазолу.  Це пов'язано зі значним досвідом застосування цього препарату для лікування інвазивних мікозів.  Привабливими якостями препарату є можливість його застосування парентерально і всередину, незмірно нижчий в порівнянні з амфотерицином В кількість побічних ефектів.  Крім того, важливою властивістю препарату є його висока активність in vitro відносно більшості кандид, за винятком C.glabrata і C.  krusei.

 Сучасні фармакодинамічні дослідження флюконазол показують, що відносно кандид він подобнл бета-лактамних антибіотиків щодо бактеріальної флори, характеризується залежним від часу придушенням збудників.  Було показано, що при досягненні в проміжок між введеннями препарату концентрації перевищує в 1-2 рази мінімальну інгібуючу (МПК), відбувається придушення 99% колонієутворюючих одиниць чутливих кандид.  Однак при досягненні концентрації менше 0,5 МПК - ефекту від препарату не було.  При перевищенні 2 МПК - фунгістатичну ефект не збільшувався.  Ці дані стали основою для застосування підвищених дозувань флюконазолу для лікування менінгітів.

 Крім того, були показана синергічно активність макрофагів і флюконазолу щодо кандид, яка дозволяє пояснити активність цього препарату, незважаючи на наявність in vitro тільки фунгістатичною активності.  Більш того, при одночасному застосуванні колоніестімуліруюзіх факторів (гранулоціт-і гранулоціт / макрофаг колонієстимулюючий фактор), які посилювали макрофагальну активність, в клінічних умовах було показано підвищення ефективності флюконазолу.  Поясненням цьому феномену було отримано в дослідженнях in vitro показали бактерицидну активність препарату після додавання макрофагів активованих за допомогою гранулоціт-колонієстимулюючого фактора.  Необхідно зазначити, що ендогенний рівень колониестимулирующих факторів у хворих менінгітами, як правило, виявляється підвищеним, як і рівень інших цитокінів.  Тому у хворих менінгітами викликаними кандидами, у світлі сучасних даних, застосування амфотерицину В рекомендується у випадках розвитку жізнеугрожающіх станів, а застосування флюконазолу - для всіх інших пацієнтів і дітей.

Coccidioides immitis.  До отримання даних, що підтверджують високу ефективність флуконазолу, для лікування менінгітів даної етіології слід застосовувати амфотерицин В, який необхідно вводити внутрішньовенно і інтратекально.  Інтратекальне введення препарату може проводитися шляхом люмбального, цістернального або вентрикулярного введення.  Звичайно застосовується по 0,5 мг 3 рази на тиждень протягом 3 міс.  Незважаючи на лікування, летальність може досягати 50%, хоча є дані про істотно більш високою виживаності (91%) при застосуванні високих доз (1-1,5 мг) інтратекально введеного препарату.  Протигрибкова терапія припиняється, якщо ліквор залишається нормальним протягом 1 року при інтратекальному введенні амфотерицину В 1 раз на 6 тижнів.  Інтратекальне введення препарату важко переноситься і часто ускладнюється арахноїдитом.

 Отримано вселяють оптимізм дані щодо використання флюконазолу.  У п'ятнадцяти пацієнтів з менінгітом (9 пацієнтів інфіковані ВІЛ), викликаним C.immitis, застосування флюконазолу (400 мг / добу) протягом 4 років був отриманий хороший ефект.  З 47 пацієнтів у 37 (79%) була отримана позитивна динаміка менінгіту протягом 4-8 міс після початку лікування.  Однак у 24% пацієнтів залишався плеоцитоз при відсутності клінічних проявів менінгіту.  У пацієнтів без ефекту від лікування, мабуть, потрібне збільшення дози або інтратекально застосування амфотерицину В.         

 До яких лікарів слід звертатися якщо у Вас Грибкові менінгіти:                      

            Інфекціоніст

            Невролог